ГАЙД: СИНТЕЗ БУПРОПИОНА (ПОЛНАЯ ТЕХНОЛОГИЧЕСКАЯ КАРТА)
ХИМИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И ФАРМАКОЛОГИЯ
Бупропион представляет собой атипичный антидепрессант, также применяемый для лечения никотиновой зависимости. Препарат был синтезирован Нариманом Мета в компании Burroughs Wellcome в 1969 году, патент получен в 1974 году. Торговые названия включают Веллбутрин, Зибан, Воксра, Будеприон, Аплензин и другие.
Фармакологическое действие основано на селективном ингибировании обратного захвата норадреналина и дофамина. Препарат селективно захватывается дофаминовым транспортом, однако основной лечебный эффект вызывается ингибированием обратного захвата норадреналина. Дополнительно бупропион действует как антагонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, что делает его эффективным средством для борьбы с никотиновой зависимостью. В отличие от селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, бупропион не вызывает сексуальной дисфункции и часто назначается для коррекции данного побочного эффекта, вызванного другими антидепрессантами.
Показания к применению включают лечение депрессий различной степени тяжести в составе комплексной терапии, профилактику обострений и рецидивов депрессивных эпизодов, комплексную терапию тревоги и социофобии, сопровождающих депрессию, никотиновую зависимость, ожирение и сексуальную дисфункцию при депрессии, синдром дефицита внимания и сезонные аффективные расстройства.
ПЕРЕЧЕНЬ РЕАКТИВОВ
Для проведения синтеза требуются следующие химические вещества. Исходное соединение 3-хлорпропиофенон с CAS-номером 34841-35-5 является легальным веществом, доступным для заказа из Китая, Индии или приобретения в России. Бром элементарный жидкий поставляется в ампулах по 50 граммов или в бутылях по одному литру в металлических контейнерах с наполнителем. Оптимальный выбор — химически чистый бром. Трет-бутиламин с CAS-номером 75-64-9 является легальным веществом, поставляемым из Китая или приобретаемым в России. Дихлорметан представляет собой стандартный растворитель, свободно продающийся в России. Гидроксид натрия продается в свободном доступе. Соляная кислота относится к прекурсорам третьей таблицы, приобретается по паспорту или через неофициальные каналы. N-метилпирролидон является стандартным растворителем, продающимся в России. Трет-бутилметиловый эфир продается в России и является легальным. Карбонат калия продается в свободном доступе. Дополнительно требуются пищевая сода, поваренная соль, изопропиловый спирт, этилацетат или ацетон.
ОБОРУДОВАНИЕ И ТЕХНИКА БЕЗОПАСНОСТИ
Обязательным условием работы с бромом является использование противогаза, химически стойких перчаток и сменной одежды. Все операции с бромом проводятся под вытяжкой. При проливе брома нейтрализация осуществляется мыльной водой или раствором соды. При попадании на кожу пораженный участок обрабатывается этиловым спиртом.
Наличие магнитной мешалки с подогревом существенно упрощает процесс. Над мешалкой закрепляется круглодонная колба объемом 500 миллилитров с помощью штатива с лапками или кольцом. Допускается использование плоскодонной колбы. Рекомендуется использование капельной воронки объемом 500 миллилитров с компенсатором давления, подходящей по шлифу к колбе.
СТАДИЯ ПЕРВАЯ — БРОМИРОВАНИЕ
В круглодонную колбу объемом 500 миллилитров загружается 10 граммов 3-хлорпропиофенона. Следом вливается 20 миллилитров дихлорметана и добавляется 1 миллилитр соляной кислоты. В колбу помещается магнитный якорь и включается активное перемешивание до полного растворения порошка.
В капельную воронку заливается заранее приготовленный раствор: 9,6 грамма брома растворяется в 30-50 миллилитрах дихлорметана. Для быстрого начала реакции температура раствора должна составлять 25-30 градусов Цельсия. Нагрев осуществляется магнитной мешалкой или размещением колбы в тазу с горячей водой.
Капельная воронка открывается так, чтобы в раствор попало одна-две капли. При их обесцвечивании продолжается медленное добавление раствора брома в дихлорметане с поддержанием активного перемешивания. При отсутствии обесцвечивания добавление приостанавливается, допускается нагрев до 35 градусов Цельсия. После добавления всего объема раствор оставляется на перемешивание в течение одного часа. Раствор светлеет, выделение паров бромоводорода прекращается.
Полученный раствор промывается теплым раствором пищевой соды. Приготавливается 300-500 миллилитров раствора концентрацией 20 граммов соды на 100 миллилитров воды. Раствор добавляется в колбу до прекращения пенообразования. Водный слой отделяется в делительной воронке и удаляется. Раствор промывается водой аналогичным способом.
Дихлорметан удаляется из промытого раствора выпариванием при температуре 50-60 градусов Цельсия на водяной бане. Точка кипения дихлорметана составляет 40 градусов Цельсия. Допускается отгонка на дистилляторе.
СТАДИЯ ВТОРАЯ — ВВЕДЕНИЕ ТРЕТ-БУТИЛАМИНА
Остаток после отгонки дихлорметана переносится в чистую колбу. Устанавливается чистая капельная воронка, в которую заливается раствор 50 миллилитров трет-бутиламина и 50 миллилитров N-метилпирролидона, суммарно 100 миллилитров раствора. Перемешивание осуществляется активно. Капельная воронка заменяется стеклянной пробкой для герметичного закрытия колбы.
Колба помещается в таз с горячей водой при температуре 55-60 градусов Цельсия на 10 минут. В течение этого времени содержимое перемешивается или взбалтывается. После завершения нагрева содержимое колбы переносится в делительную воронку. Добавляется 250 миллилитров чистой воды, воронка встряхивается. Затем добавляется 250 миллилитров трет-бутилметилового эфира, воронка аккуратно встряхивается. Органический слой, находящийся сверху, сливается в чистый стакан. Процедура экстракции эфиром повторяется дважды по 250 миллилитров. Суммарный объем эфирных вытяжек составляет 750 миллилитров раствора основания бупропиона в трет-бутилметиловом эфире. Расслоение фаз может занимать некоторое время. Работа с эфиром требует соблюдения мер пожарной безопасности.
Объединенные эфирные вытяжки объемом 750 миллилитров переносятся в делительную воронку для промывки. Промывка проводится однократно крепким раствором поваренной соли объемом 250 миллилитров и пятикратно водой по 250 миллилитров с удалением водного слоя после каждой промывки.
Промытые эфирные вытяжки переносятся в колбу, предпочтительно коническую плоскодонную колбу Эрленмейера. В колбу добавляется карбонат калия до прекращения комкования и прилипания. Колба закрывается и оставляется в покое на 1-2 часа. По истечении времени эфирные вытяжки объемом 750 миллилитров сливаются в чистый стакан с фильтрацией для отделения остатков карбоната калия. Фильтрация осуществляется через бумажный фильтр на стеклянной воронке или через делительную воронку с ватным тампоном. Остатки карбоната калия промываются чистым эфиром, промывка сливается к основному объему вытяжек.
СТАДИЯ ТРЕТЬЯ — ОСАЖДЕНИЕ ГИДРОХЛОРИДА
Стакан с эфирными вытяжками помещается в таз со льдом. Приготавливается раствор соляной кислоты в изопропиловом спирте: 40 миллилитров кислоты на 200 миллилитров изопропилового спирта. Раствор кислоты добавляется через пастеровскую пипетку при активном перемешивании до полной нейтрализации. Контроль pH осуществляется универсальной индикаторной бумагой. Оптимальным является достижение слабокислой реакции с pH в диапазоне от 5 до 6. Для измерения pH индикаторная полоска смачивается водой, затем на нее наносится капля раствора из стакана. После достижения необходимого pH стакан закрывается фольгой и оставляется в тазу со льдом на 1-2 часа.
Продукт в виде гидрохлорида кристаллизуется в стакане. Осадок отфильтровывается, промывается чистым трет-бутиловым эфиром и отжимается. Сушка проводится тонким слоем над лампами накаливания. Выход продукта составляет 75-85 процентов.
ТЕХНИЧЕСКИЕ ПРИМЕЧАНИЯ
Все расчеты реагентов приведены для навески 10 граммов 3-хлорпропиофенона. Масштабирование синтеза требует пропорционального увеличения количеств всех реагентов. Скорость добавления брома в первой стадии определяется скоростью обесцвечивания реакционной смеси. Превышение температуры выше 35 градусов Цельсия на первой стадии не допускается. Качество конечного продукта зависит от тщательности промывок на всех стадиях. Присутствие воды в эфирных вытяжках перед осаждением гидрохлорида недопустимо. Органические растворители должны быть безводными. Сушка продукта при температуре выше 60 градусов Цельсия может привести к разложению. Все операции с бромом и летучими растворителями проводятся только в вытяжном шкафу.
ХИМИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И ФАРМАКОЛОГИЯ
Бупропион представляет собой атипичный антидепрессант, также применяемый для лечения никотиновой зависимости. Препарат был синтезирован Нариманом Мета в компании Burroughs Wellcome в 1969 году, патент получен в 1974 году. Торговые названия включают Веллбутрин, Зибан, Воксра, Будеприон, Аплензин и другие.
Фармакологическое действие основано на селективном ингибировании обратного захвата норадреналина и дофамина. Препарат селективно захватывается дофаминовым транспортом, однако основной лечебный эффект вызывается ингибированием обратного захвата норадреналина. Дополнительно бупропион действует как антагонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, что делает его эффективным средством для борьбы с никотиновой зависимостью. В отличие от селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, бупропион не вызывает сексуальной дисфункции и часто назначается для коррекции данного побочного эффекта, вызванного другими антидепрессантами.
Показания к применению включают лечение депрессий различной степени тяжести в составе комплексной терапии, профилактику обострений и рецидивов депрессивных эпизодов, комплексную терапию тревоги и социофобии, сопровождающих депрессию, никотиновую зависимость, ожирение и сексуальную дисфункцию при депрессии, синдром дефицита внимания и сезонные аффективные расстройства.
ПЕРЕЧЕНЬ РЕАКТИВОВ
Для проведения синтеза требуются следующие химические вещества. Исходное соединение 3-хлорпропиофенон с CAS-номером 34841-35-5 является легальным веществом, доступным для заказа из Китая, Индии или приобретения в России. Бром элементарный жидкий поставляется в ампулах по 50 граммов или в бутылях по одному литру в металлических контейнерах с наполнителем. Оптимальный выбор — химически чистый бром. Трет-бутиламин с CAS-номером 75-64-9 является легальным веществом, поставляемым из Китая или приобретаемым в России. Дихлорметан представляет собой стандартный растворитель, свободно продающийся в России. Гидроксид натрия продается в свободном доступе. Соляная кислота относится к прекурсорам третьей таблицы, приобретается по паспорту или через неофициальные каналы. N-метилпирролидон является стандартным растворителем, продающимся в России. Трет-бутилметиловый эфир продается в России и является легальным. Карбонат калия продается в свободном доступе. Дополнительно требуются пищевая сода, поваренная соль, изопропиловый спирт, этилацетат или ацетон.
ОБОРУДОВАНИЕ И ТЕХНИКА БЕЗОПАСНОСТИ
Обязательным условием работы с бромом является использование противогаза, химически стойких перчаток и сменной одежды. Все операции с бромом проводятся под вытяжкой. При проливе брома нейтрализация осуществляется мыльной водой или раствором соды. При попадании на кожу пораженный участок обрабатывается этиловым спиртом.
Наличие магнитной мешалки с подогревом существенно упрощает процесс. Над мешалкой закрепляется круглодонная колба объемом 500 миллилитров с помощью штатива с лапками или кольцом. Допускается использование плоскодонной колбы. Рекомендуется использование капельной воронки объемом 500 миллилитров с компенсатором давления, подходящей по шлифу к колбе.
СТАДИЯ ПЕРВАЯ — БРОМИРОВАНИЕ
В круглодонную колбу объемом 500 миллилитров загружается 10 граммов 3-хлорпропиофенона. Следом вливается 20 миллилитров дихлорметана и добавляется 1 миллилитр соляной кислоты. В колбу помещается магнитный якорь и включается активное перемешивание до полного растворения порошка.
В капельную воронку заливается заранее приготовленный раствор: 9,6 грамма брома растворяется в 30-50 миллилитрах дихлорметана. Для быстрого начала реакции температура раствора должна составлять 25-30 градусов Цельсия. Нагрев осуществляется магнитной мешалкой или размещением колбы в тазу с горячей водой.
Капельная воронка открывается так, чтобы в раствор попало одна-две капли. При их обесцвечивании продолжается медленное добавление раствора брома в дихлорметане с поддержанием активного перемешивания. При отсутствии обесцвечивания добавление приостанавливается, допускается нагрев до 35 градусов Цельсия. После добавления всего объема раствор оставляется на перемешивание в течение одного часа. Раствор светлеет, выделение паров бромоводорода прекращается.
Полученный раствор промывается теплым раствором пищевой соды. Приготавливается 300-500 миллилитров раствора концентрацией 20 граммов соды на 100 миллилитров воды. Раствор добавляется в колбу до прекращения пенообразования. Водный слой отделяется в делительной воронке и удаляется. Раствор промывается водой аналогичным способом.
Дихлорметан удаляется из промытого раствора выпариванием при температуре 50-60 градусов Цельсия на водяной бане. Точка кипения дихлорметана составляет 40 градусов Цельсия. Допускается отгонка на дистилляторе.
СТАДИЯ ВТОРАЯ — ВВЕДЕНИЕ ТРЕТ-БУТИЛАМИНА
Остаток после отгонки дихлорметана переносится в чистую колбу. Устанавливается чистая капельная воронка, в которую заливается раствор 50 миллилитров трет-бутиламина и 50 миллилитров N-метилпирролидона, суммарно 100 миллилитров раствора. Перемешивание осуществляется активно. Капельная воронка заменяется стеклянной пробкой для герметичного закрытия колбы.
Колба помещается в таз с горячей водой при температуре 55-60 градусов Цельсия на 10 минут. В течение этого времени содержимое перемешивается или взбалтывается. После завершения нагрева содержимое колбы переносится в делительную воронку. Добавляется 250 миллилитров чистой воды, воронка встряхивается. Затем добавляется 250 миллилитров трет-бутилметилового эфира, воронка аккуратно встряхивается. Органический слой, находящийся сверху, сливается в чистый стакан. Процедура экстракции эфиром повторяется дважды по 250 миллилитров. Суммарный объем эфирных вытяжек составляет 750 миллилитров раствора основания бупропиона в трет-бутилметиловом эфире. Расслоение фаз может занимать некоторое время. Работа с эфиром требует соблюдения мер пожарной безопасности.
Объединенные эфирные вытяжки объемом 750 миллилитров переносятся в делительную воронку для промывки. Промывка проводится однократно крепким раствором поваренной соли объемом 250 миллилитров и пятикратно водой по 250 миллилитров с удалением водного слоя после каждой промывки.
Промытые эфирные вытяжки переносятся в колбу, предпочтительно коническую плоскодонную колбу Эрленмейера. В колбу добавляется карбонат калия до прекращения комкования и прилипания. Колба закрывается и оставляется в покое на 1-2 часа. По истечении времени эфирные вытяжки объемом 750 миллилитров сливаются в чистый стакан с фильтрацией для отделения остатков карбоната калия. Фильтрация осуществляется через бумажный фильтр на стеклянной воронке или через делительную воронку с ватным тампоном. Остатки карбоната калия промываются чистым эфиром, промывка сливается к основному объему вытяжек.
СТАДИЯ ТРЕТЬЯ — ОСАЖДЕНИЕ ГИДРОХЛОРИДА
Стакан с эфирными вытяжками помещается в таз со льдом. Приготавливается раствор соляной кислоты в изопропиловом спирте: 40 миллилитров кислоты на 200 миллилитров изопропилового спирта. Раствор кислоты добавляется через пастеровскую пипетку при активном перемешивании до полной нейтрализации. Контроль pH осуществляется универсальной индикаторной бумагой. Оптимальным является достижение слабокислой реакции с pH в диапазоне от 5 до 6. Для измерения pH индикаторная полоска смачивается водой, затем на нее наносится капля раствора из стакана. После достижения необходимого pH стакан закрывается фольгой и оставляется в тазу со льдом на 1-2 часа.
Продукт в виде гидрохлорида кристаллизуется в стакане. Осадок отфильтровывается, промывается чистым трет-бутиловым эфиром и отжимается. Сушка проводится тонким слоем над лампами накаливания. Выход продукта составляет 75-85 процентов.
ТЕХНИЧЕСКИЕ ПРИМЕЧАНИЯ
Все расчеты реагентов приведены для навески 10 граммов 3-хлорпропиофенона. Масштабирование синтеза требует пропорционального увеличения количеств всех реагентов. Скорость добавления брома в первой стадии определяется скоростью обесцвечивания реакционной смеси. Превышение температуры выше 35 градусов Цельсия на первой стадии не допускается. Качество конечного продукта зависит от тщательности промывок на всех стадиях. Присутствие воды в эфирных вытяжках перед осаждением гидрохлорида недопустимо. Органические растворители должны быть безводными. Сушка продукта при температуре выше 60 градусов Цельсия может привести к разложению. Все операции с бромом и летучими растворителями проводятся только в вытяжном шкафу.